Спустя столетие после того, как были впервые описаны клапаны, связывающие лимфатическую и кровеносную системы, Св. Ученые Детской исследовательской больницы Джуда подробно рассказали, как формируются эти клапаны, и определили ген, который имеет решающее значение для этого процесса.
Ген Prox1. Ранее работами руководил Гильермо Оливер, Ph.D., член Св. Джуд, отдел генетики, показал, что Prox1 необходим для формирования и поддержания всей лимфатической сосудистой сети. Лимфатическая сосудистая сеть – это сеть сосудов и протоков, которые помогают поддерживать баланс жидкости в организме и служат магистралью, по которой движется все, от раковых клеток до иммунных компонентов, борющихся с болезнями. Оливер – старший автор нового исследования, опубликованного 15 октября в научном журнале Genes & Разработка.
Новое исследование предполагает, что Prox1 также необходим для правильного формирования односторонних клапанов, которые контролируют движение жидкости и питательных веществ из лимфатической системы в кровоток. Исследователи обнаружили доказательства того, что белок Prox1 также играет роль в формировании венозных клапанов.
"Понимание того, как формируются клапаны, имеет решающее значение для усилий по разработке методов лечения дефектов клапанов, которые затрагивают как детей, так и взрослых," сказал первый автор статьи, R. Сатиш Шринивасан, доктор философии.D., научный сотрудник Санкт-Петербургского. Джуд Департамент генетики. Эти дефекты связаны с множеством проблем, включая лимфедему и тромбоз глубоких вен, которые представляют собой сгустки крови, которые образуются глубоко в венах и могут вызвать опасные для жизни осложнения. Лимфедема – это болезненный, а иногда и обезображивающий отек, который может возникнуть при нарушении лимфотока.
Более десяти лет лимфатическая система была в центре внимания лаборатории Оливера. Вклад лаборатории на протяжении многих лет включает доказательства того, что негерметичные лимфатические сосуды могут способствовать ожирению. Оливер и его коллеги также продемонстрировали, как лимфатическая система формируется из клеток, продуцирующих Prox1, которым суждено стать лимфатическими эндотелиальными клетками (LEC), когда они покидают развивающиеся вены и мигрируют по телу.
Исследователи также показали, что ген Coup-TFII важен для этого процесса. Белок Coup-TFII связывается с промоторной областью гена Prox1. Связывание включает производство белка Prox1, который необходим для создания и поддержания лимфатической системы. Новое исследование основано на более ранней работе лаборатории Оливера. Последнее исследование было сосредоточено на лимфовенозных клапанах. Эти клапаны находятся всего в двух местах на теле, по обе стороны грудной клетки, прямо под ключичной костью, где лимфатические сосуды пересекаются с подключичной и внутренней яремной венами.
Работая на мышах, исследователи обнаружили, что эти лимфовенозные клапаны образуются из недавно идентифицированного подтипа эндотелиальных клеток, обнаруженных в развивающихся венах. Подобно LEC, которые образуют лимфатическую систему, недавно идентифицированные эндотелиальные клетки производят Prox1. Но в то время как LEC покидают вены и мигрируют по телу, эти эндотелиальные клетки остаются на месте, формируя лимфовенозные клапаны.
Исследователи продемонстрировали, что для этого процесса требуются две копии гена Prox1. Это обеспечивает адекватные уровни комплекса Coup-TFII-Prox1 и с ним достаточно Prox1 для построения и поддержания лимфатической системы. Мыши, созданные для переноса одной копии Prox1, либо не выжили, либо родились без лимфовенозных и венозных клапанов.
"Если у вас есть только одна копия Prox1, вы получите сокращение Coup-TFII ?? Комплекс Prox1 и, следовательно, резкое сокращение количества клеток, доступных для построения лимфатической системы. Это объясняет дефекты, которые мы видим," Шринивасан сказал.