Исследователи определили, что две мутации в одном гене могут взаимодействовать таким образом, что снижает риск сердечного приступа у носителя.
Варианты обнаружены в гене DBH, который регулирует фермент, участвующий в превращении дофамина в норэпинефрин, оба из которых являются важными химическими посредниками и гормонами.
При рассмотрении отдельно каждый вариант оказывал либо неопределяемое, либо минимальное влияние на влияние гена на риск заболевания. Но их взаимодействие существенно снижает экспрессию гена DBH, создавая в организме условия, защищающие от сердечного приступа.
Ученые сравнили генетические варианты, вызывающие снижение экспрессии генов, с данными из историй болезни трех групп пациентов. Во всех группах у пациентов с двумя вариантами риск сердечного приступа был в два-пять раз ниже. Около 20 процентов населения являются носителями обоих вариантов.
"Наша цель – найти генетические варианты ключевых генов, которые важны с медицинской точки зрения и важны для разработки более эффективных лекарств. Мы хотим предсказать, существует ли повышенный риск заболевания, потому что класс лекарств с меньшей вероятностью будет работать в условиях, которые генетически детерминированы," сказал Вольфганг Сади, профессор фармакологии и директор Центра фармакогеномики в Университете штата Огайо и старший автор исследования.
Гормон норадреналин может чрезмерно стимулировать сердце, когда он циркулирует в кровотоке или выделяется в сердце. Взаимодействие, которое снижает экспрессию генов, в свою очередь, снижает выработку норэпинефрина. Контроль норадреналина важен при лечении сердечной недостаточности: бета-адреноблокаторы предотвращают активацию целевого гена норадреналина в сердце.
"Действительно важным результатом является предположение о том, что клиницистам необходимо обследовать людей, у которых уже снижена активность ДБГ и снижена норэпинефрин," Сади сказал. "Польза от бета-адреноблокаторов? Может быть нет."
Исследование опубликовано в недавнем выпуске журнала Circulation Research.
Дофамин и норэпинефрин являются нейротрансмиттерами, жизненно важными для нормальной работы центральной нервной системы, и влияние дофамина на мозг хорошо изучено. В этом случае, однако, сильные эффекты генетических мутаций наблюдались в ткани печени и легких, а не в головном мозге.
Ведущий автор Элизабет Барри, исследователь фармакологии из штата Огайо, которая завершила эту работу в качестве аспиранта, начала свое исследование гена DBH в головном мозге. Воздействие на экспрессию генов, связанное с вариантами, было слишком незначительным, чтобы иметь надежное клиническое значение.
"Я решил заглянуть в ткань печени и увидел эти действительно большие генетические эффекты, которые, как мы тогда думали, являются репрезентативными для периферийных эффектов в целом," Барри сказал. "Самое лучшее в этом исследовании то, что мы смогли использовать образцы тканей человека и провести молекулярно-генетические исследования, чтобы определить, какие конкретные варианты были важны, а затем мы использовали другие существующие базы данных для подтверждения результатов клинически."
Мутации представляют собой однонуклеотидные полиморфизмы или SNP (произносится "ножницы"). Каждый ген содержит две альтернативные формы, называемые аллелями, которые функционально идентичны у большинства людей. Однако в некоторых случаях уровень активности или экспрессия аллеля может отличаться от аллеля-партнера в одном гене.
Выявленные варианты существуют в глубоких и часто упускаемых из виду областях генов. Лаборатория Сади разработала методику прогнозирования и определения их функций на основе измерений того, сколько РНК-мессенджера, носителя генетической информации, экспрессирует каждый конкретный аллель.
До сих пор производство норадреналина, связанное с DBH, было связано с тремя областями тела: мозгом, надпочечниками и нервными окончаниями в симпатической нервной системе, которая контролирует "бой или полет" отклик. Всегда считалось, что присутствие DBH и норэпинефрина в кровотоке представляет собой гормоноподобную реакцию, исходящую от надпочечников, сказал Сади.
Однако обнаружение информационной РНК (мРНК) для гена в печени, "был антитезой всему, что мы знали, потому что DBH должен производиться только в нейронах," он сказал. "Эффект от этих вариантов в мозге и надпочечниках не наблюдался. Это бросает вызов тому, что было известно раньше.
"Оказалось, что сообщение для создания белка DBH – мРНК – транспортируется симпатическими нейронами к органам-мишеням и экспрессируется там на нервных окончаниях, где необходим норадреналин. Следовательно, можно ожидать большого влияния генетических вариантов DBH на эти локальные события."
Поскольку эти SNP влияют на местное производство норадреналина в различных органах, они могут оказывать влияние на другие расстройства и состояния. Например, сниженная активация гена DBH может представлять собой фактор риска астмы, потому что легким нужен норадреналин для открытия суженных дыхательных путей.
"Норэпинефрин оказывает огромное влияние на организм на всех уровнях – метаболические эффекты, возможная связь с индексом массы тела, диабет и т. Д," Сади сказал. "Вот почему это важно."