Оснастив клетки-киллеры иммунной системы новой парой генов, ученые из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна Университета Иешивы превратили их в мощное оружие, которое уничтожает клетки, инфицированные ВИЧ, вирусом, вызывающим СПИД. Их новая стратегия генной инженерии иммунных клеток для перенаправления их способности бороться с инфекцией на уничтожение ВИЧ-инфицированных клеток может привести к совершенно новому подходу к борьбе со СПИДом и другими вирусными заболеваниями. Результаты опубликованы в мартовском номере Journal of Virology.
После того, как кто-то инфицирован ВИЧ, подгруппа его иммунных клеток, известная как цитотоксические Т-лимфоциты CD8, или CTL, распознает клетки, инфицированные ВИЧ, и убивает их, прежде чем они станут производителями ВИЧ. Эта активность CTL изначально сдерживает инфекцию.
Но затем – в основном из-за того, что эти CTL могут недостаточно прочно связываться с инфицированными клетками или из-за того, что ВИЧ мутирует так быстро, – вирус обычно ускользает и в конечном итоге побеждает иммунную систему, что приводит к увеличению вирусной нагрузки, которая в отсутствие лекарственной терапии, приводит к СПИДу. Однако очень небольшому проценту ВИЧ-инфицированных людей, известных как элитные контролеры, удается подавлять ВИЧ-инфекцию в течение многих лет.
«Некоторые из CTL элитных контролеров могут быть генетически оснащены, чтобы прочно связываться с ВИЧ-инфицированными клетками и разрушать их, тем самым подавляя инфекцию на неопределенный срок», – говорит д-р. Харрис Гольдштейн, старший автор исследования и директор Центра исследований СПИДа Эйнштейна / Монтефиоре. «Наша идея», – говорит д-р. Гольдштейн «был первым, кто идентифицировал« супер »CTL элитных контролеров и выделил гены, которые позволяют этим клеткам прочно связываться с ВИЧ-инфицированными клетками и эффективно их убивать; затем мы перенесем эти гены в CTL, которые не распознают ВИЧ-инфицированные клетки, и превратим их в мощных убийц этих клеток.”
После заражения клетки ВИЧ дает ей команду производить вирусные белки. Крошечные кусочки этих белков, известные как пептиды, отображаются на поверхности инфицированной клетки – способ клетки сигнализировать иммунной системе о том, что она инфицирована. Обнаружение инфицированных вирусом клеток с целью их последующего удаления – задача CTL и белковых молекул, известных как рецепторы Т-клеток, которые выступают с их поверхности.
Если Т-клеточный рецептор CTL имеет правильную аминокислотную последовательность, он распознает пептид ВИЧ на инфицированной клетке как чужеродный, что побуждает CTL размножаться и атаковать инфицированную клетку. Но слишком часто эта битва между активированными CTL и ВИЧ-инфицированными клетками заканчивается плохо. Почему же тогда супер-CTL элитных контролеров так эффективны в уничтожении ВИЧ-инфицированных клеток?"
Исследователи Эйнштейна постулировали, что это объяснение состоит в том, что эти CTL экспрессируют Т-клеточные рецепторы, которые либо обладают способностью распознавать вирусные пептиды, которые не склонны к мутации, либо очень прочно связываются с ВИЧ-инфицированными клетками, что позволяет элитным контролерам сохранять свои ВИЧ-инфекции под контролем.
Т-клеточный рецептор CTL, который является таким же уникальным для каждого CTL, как отпечаток пальца человека, состоит из двух «цепей»: альфа и бета. Чтобы получить план создания исключительно мощных ВИЧ-специфических Т-клеточных рецепторов, исследователи выделили гены, которые кодируют каждую из двух «цепей» из мощных ВИЧ-специфичных CTL. Затем, чтобы эффективно вставить оба гена в «наивные» CTL (от людей, не инфицированных ВИЧ), они разработали эффективную систему доставки, в которой гены были объединены и упакованы внутри особого типа вируса, называемого лентивирусом. Затем лентивирусы встраивали эти гены в хромосомы наивных CTL, полученных из крови наивного донора, и перепрограммировали их в мощные ВИЧ-специфические CTL.
«Мы продемонстрировали, что эти генетически перепрограммированные CTL обладают очень сильной активностью с точки зрения уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток как в пробирках, так и на модели на животных», – говорит д-р. Гольдштейн. Например, в некоторых исследованиях на животных исследователи вводили мышам как ВИЧ-инфицированные клетки человека, так и перепрограммированные наивные CTL, в которые были вставлены гены рецепторов Т-лимфоцитов, распознающих ВИЧ, с использованием лентивирусной системы доставки. Неделю спустя, когда исследователи искали ВИЧ-инфицированные человеческие клетки у животных, они обнаружили, что инфицированные клетки практически уничтожены.
Доктор. Гольдштейн отмечает, что это исследование было проведено с использованием генов только одного Т-клеточного рецептора CTL. «Чтобы сделать эту стратегию еще более эффективной, мы сейчас находимся в процессе выделения« коктейля »из генов рецепторов CTL, которые специфичны для многих различных пептидов ВИЧ – подход, аналогичный сегодняшней комбинированной лекарственной терапии для лечения ВИЧ-инфекции», – говорит Доктор. Гольдштейн. «В конечном итоге мы хотели бы удалить CTL у пациентов, превратить их в мощные ВИЧ-специфические CTL, вставив различные ВИЧ-специфические рецепторные гены CTL, а затем повторно влить эти свежие, генетически перепрограммированные CTL обратно пациентам. Укрепляя таким образом иммунную систему, мы надеемся переломить ход битвы с ВИЧ в пользу людей, инфицированных этим вирусом.”
Источник: Медицинский колледж Альберта Эйнштейна