Некоторые выжившие после вспышек эболавируса вырабатывают антитела, которые могут нейтрализовать эти вирусы в широком смысле – и теперь ученые Scripps Research выяснили, как эти антитела могут так эффективно нейтрализовать вирусы. Выводы могут быть полезны для разработки эффективных методов лечения.
Эболавирус – это семейство часто смертельных вирусов, которое включает вирус Эбола и многие менее известные вирусы, такие как вирус Bundibugyo, вирус Судана и вирус Рестона.
Структурные биологи из Scripps Research использовали методы электронной микроскопии для визуализации набора антител, нацеленных на ключевой сайт этих вирусов, называемый "гликановый колпачок." Их исследования показали, что антитела работают против эболавирусов, используя те же три механизма, чтобы предотвратить заражение вирусом клеток-хозяев.
Исследование, опубликованное в Cell Reports, является шагом к созданию лечения на основе антител, которое будет полезно против широкого спектра эболавирусов.
"Теперь мы понимаем молекулярную основу способности этих антител нейтрализовать эболвирусы с широкой реактивностью против различных видов вирусов," говорит первый автор исследования Дэниел Мурин, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Эндрю Уорда, доктора философии.D.
Уорд, профессор кафедры интегративной структурной и вычислительной биологии в Scripps Research, надеется, что эта работа внесет вклад в разработку "коктейль" терапевтических антител, которые могут спасти жизни, вылечив многие формы вируса Эбола.
"Цель состоит в том, чтобы предоставить врачам в регионах, подверженных лихорадке Эбола, лучшее оружие против этих смертоносных вспышек," Уорд говорит. "Понимание, которое мы получили в результате наших структурных исследований вируса, показывает, как это может быть возможно."
Вечно возникающая Эбола
Первый известный эболавирус, который сейчас называется эболавирусом Заира или просто вирусом Эбола, был идентифицирован в 1976 году и назван в честь места вспышки в том же году недалеко от реки Эбола на территории, которая тогда была Заиром, а сейчас является Демократической Республикой Конго.
С тех пор к этому семейству вирусов были добавлены другие виды, в том числе суданский эболавирус и эболавирус Bundibugyo. Вирусы Эбола колонизируют африканских летучих мышей, часто вызывают болезни у шимпанзе и других приматов, кроме человека, и вызывают вспышки у людей в среднем каждые несколько лет. У инфицированных людей развивается геморрагический синдром, который приводит к летальному исходу примерно в половине случаев без лечения.
Вакцины против лихорадки Эбола были разработаны недавно, но еще не получили широкого распространения. И хотя методы лечения на основе антител также были разработаны, ни одно из них не показало свою эффективность против широкого спектра видов эболавирусов.
Тем не менее, исследования последних лет показали, что некоторые выжившие после инфекции Эбола несут антитела, которые в лабораторных условиях могут нейтрализовать несколько видов эболавирусов. Удивительно высокая доля этих широко нейтрализующих антител нацелена на гликановый колпачок, покрытый сахаром участок на стеблеобразном белке, называемом гликопротеином, который позволяет вирусам Эбола проникать в клетки-хозяева.
В новом исследовании Мурин и Уорд вместе со своими коллегами из лаборатории Джеймса Кроу в Университете Вандербильта, где были выделены антитела, использовали электронную микроскопию для анализа набора антител, нацеленных на гликановый кэп, от выживших после различных эболавирусов. Их целью было лучше понять, как эти антитела так эффективно нацелены на вирус.
Три способа победить вирус
Их анализ показал, что наиболее эффективные из этих антител, нацеленных на гликановый кэп, поражают один и тот же уязвимый сайт на гликановом кэпе, что позволяет им препятствовать вирусной инфекционности тремя способами.
Во-первых, антитело смещает длинную вирусную структуру около гликанового колпачка таким образом, что дестабилизирует всю структуру вирусного гликопротеина, иногда вызывая ее разрушение.
Во-вторых, антитело к гликановому кэпу – когда оно связывается со своим целевым сайтом – может блокировать ключевое событие в процессе инфекции, в котором фермент, называемый катепсином, отщепляет гликановый кэп. Блокирование этого события расщепления блокирует способность гликопротеина проникать в клетки-хозяева.
Наконец, антитело к гликановому кэпу, смещая рыхлую структуру около гликанового кэпа, позволяет другому типу нейтрализующего антитела связываться с отдельным уязвимым участком вируса. Таким образом, антитело к гликановому кэпу может "синергетический" с другим антителом поразить вирус значительно труднее, чем одно антитело по отдельности.
Ученые также определили ключевые генетические элементы, которые позволяют антителам к гликановому кэпу препятствовать распространению эболавирусов этими тремя способами.
Теперь, когда они осветили, как работают эти широко нейтрализующие антитела, Уорд, Мурин и коллеги тестируют их как части коктейля антител следующего поколения, которые, как они надеются, смогут лечить эболавирусы Заира, Судана и Бундибугио.