Исследование, опубликованное онлайн на Слушаниях Национальной академии наук, также представляет первые категорические свидетельства, что эти глыбы белка действительно токсичны к типу нейронов, которые умирают в пациентах с АЛЬСОМ.Эта перспективная разработка могла быть решающим шагом к разрабатыванию лекарств, чтобы остановить создание глыб и остановить развитие болезни.
Лечения для АЛЬСА и другие нейродегенеративные заболевания долго ускользали от исследователей, в основном потому что их причины остались таинственными.«Одна из самых больших загадок в здравоохранении – то, как обратиться к нейродегенеративным заболеваниям; в отличие от многих случаев рака и других условий, у нас в настоящее время нет рычагов против этих нейродегенеративных заболеваний», сказал главный автор исследования Николай Дохолян, доктор философии, профессор Майкла Хукера Дистингуишеда Биохимии и Биофизики в UNC. «Это исследование – большой прорыв, потому что оно проливает свет на происхождение смерти мотонейрона и могло быть очень важно для изобретения лекарства».Пациенты с АЛЬСОМ болеют постепенным параличом и ранней смертью в результате потери мотонейронов, которые крайне важны для перемещения, разговора, глотания и дыхания.
Исследование сосредотачивается на подмножестве случаев АЛЬСА – приблизительно 1 – 2 процента – которые связаны с изменениями в белке, известном как SOD1. Однако даже в пациентах без мутаций в их гене SOD1, этот белок, как показывали, сформировал потенциально токсичные глыбы. Исследователи обнаружили, что белок формирует временные глыбы три, известный как «тример», и что эти глыбы способны к убийству подобных мотонейрону клеток, выращенных в лаборатории.«Это – главный шаг, потому что никто не знал точно, какие токсичные взаимодействия находятся позади смерти мотонейронов в пациентах с АЛЬСОМ», сказала Элизабет Проктор, доктор философии, аспирант в лаборатории Дохольяна во время исследования и первого автора газеты. «Зная, на что похожи эти тримеры, мы можем попытаться проектировать наркотики, которые мешали бы им формироваться или изолировали бы их, прежде чем они смогут нанести ущерб.
Мы очень взволнованы по поводу возможностей».Исследователи обнулили в на SOD1 после того, как генетические мутации, затрагивающие белок, были связаны с АЛЬСОМ в начале 1990-х. Но точную форму соединенного белка, который ответственен за убийство нейронов, было трудно определить, и многие глыбы, которые, как думают, токсичны, распадаются почти, как только они формируются, делая их чрезвычайно трудными учиться.
«Считается, что часть того, что делает их настолько токсичными, является их нестабильностью», сказал Проктор, который является теперь постдокторским исследователем в MIT. «Их нестабильный характер делает их более реактивными с частями клетки, которую они не должны затрагивать».До сих пор исследователи не знали то, на что были похожи эти мимолетные глыбы или как они могли бы затронуть клетки.Чтобы взломать тайну, исследовательская группа использовала комбинацию вычислительного моделирования и экспериментов в живых клетках.
Проктор провел два года, разрабатывая таможенный алгоритм, чтобы определить структуру тримеров, аспект исследования Дохольян, описанный как «выдающееся проявление силы», сродни отображению структуры шара пряжи после взятия отрывков просто его наиболее удаленного слоя и затем выяснения, как они совмещаются.Как только структура тримеров была установлена, команда провела еще несколько лет, разрабатывая методы, чтобы проверить эффекты тримеров на подобные мотонейрону клетки, выращенные в лаборатории. Результаты были ясны: белки SOD1, которые были плотно связаны в тримеры, были смертельны к подобным мотонейрону клеткам, в то время как не собрано в группу белки SOD1 не были.Команда планирует далее исследовать «клей», который скрепляет тримеры, чтобы найти наркотики, которые могли разбить их или помешать им формироваться.
Кроме того, эти результаты могли помочь пролить свет на другие нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.«Среди нейродегенеративных заболеваний есть много общих черт», сказал Дохольян. «Что мы нашли, здесь, кажется, подтверждает то, что уже известно о болезни Альцгеймера, и если мы можем выяснить больше о том, что продолжается здесь, мы могли потенциально открыть структуру, чтобы быть в состоянии понять корни других нейродегенеративных заболеваний».