Варфарин, используемый, чтобы разбавить кровь, широко предписан, чтобы предотвратить комки, которые могут вызвать удар, тромбоз глубоких вен (DVT) или легочную эмболию (PE), тромб в легком. Проблема с варфарином, однако, находит правильную дозу: слишком много может вызвать опасное кровотечение, слишком мало может оставить людей подверженными риску тромбов. В результате людям, берущим варфарин для множества признаков, таким как мерцательная аритмия, ортопедическая хирургия или механические сердечные клапаны, нужно регулярное тестирование крови, чтобы контролировать как быстро их тромбы, названные их индийской рупией или международным нормализованным отношением.
Индийская рупия четыре или выше обозначает высокий риск серьезного кровотечения. Кроме того, определенные лекарства, алкоголь и продукты могут затронуть способ, которым работает варфарин, как может варианты в определенных генах, которые, как теперь известно, влияли на чувствительность варфарина и метаболизм.Генетическое Испытание InFormatics (ПОДАРОК) Терапии Варфарина, чтобы Предотвратить DVT – первое испытание, которое определит количество выгоды дозирования pharmacogenetic варфарина на клинических событиях – нашло, что управляемое генотипом дозирование было связано с 27-процентным сокращением основной конечной точки исследования – соединение смерти, подтвердил венозную тромбоэмболию, передозировка варфарина (индийская рупия ≥ 4), и основное кровотечение – по сравнению с теми, которые получают клинически базирующееся дозирование.
Поскольку не было никаких смертельных случаев во время испытания, исследователи были неспособны оценить, уменьшило ли управляемое генотипом дозирование смертность.«Способом, которым мы дозируем варфарин клинически, является эмпирическое дозирование. Мы часто начинаем пациентов на 5 мг ежедневно и не узнаем, кто очень чувствителен к варфарину, пока их индийская рупия не равняется четырем или больше, указывая на передозировку», сказал Брайан Ф. Гейдж, Мэриленд, магистр наук, преподаватель медицины в Вашингтонской Университетской Медицинской школе в Сент-Луисе и ведущем авторе исследования. «На основе наших результатов, по сравнению с оптимизированным клиническим дозированием, pharmacogenetic дозирование добился большего успеха в целом, означая, что у этой группы пациентов был более низкий уровень неблагоприятных событий».
Гейдж сказал, что клиническое дозирование, используемое в этом испытании, было, вероятно, лучше, чем дозирование стандарта, потому что это использовало компьютерный, интерфейс в реальном времени, который оценил терапевтическую дозу и предоставил рекомендации для наладки дозы на основе возраста пациента, высоты, веса, взаимодействий с другими лекарствами и другими клиническими факторами. Испытание также показало статистически существенное улучшение в контроле за индийской рупией, вторичной конечной точке исследования, среди пациентов, доза варфарина которых была определена на основе генетической информации в дополнение к клиническим факторам. Предыдущие исследования показали смешанные результаты относительно того, улучшило ли управляемое генотипом дозирование контроль за индийской рупией; однако, Гейдж сказал по сравнению с предыдущими исследованиями, испытание ПОДАРКА было значительно больше, добавило другой ген (CYP4F2) и приняло на работу пожилых пациентов (65 лет и более старый) в высоком риске кровотечения.«Перед ПОДАРКОМ у нас была хорошая идея того, как эти гены и клинические факторы затронули дозу варфарина.
То, что мы не знали, – улучшило ли взятие генотипа во внимание результаты», сказал Гейдж. «Оказывается, что гены, которые регулируют метаболизм варфарина и чувствительность и использование витамина K, очень переменные, таким образом, мы не можем просто посмотреть на пациентов и предсказать их терапевтическую дозу варфарина».Это многоцентровое, случайное контрольное исследование следовало за 1 597 участниками 65 лет или более старое подвергающееся избирательное колено или хирургия замены тазобедренного сустава (женщины на 63,8 процента, белый на 91,1 процента). Большинство пациентов было принято на работу в Больнице на Специальную Хирургию в Нью-Йорке, Университете Вашингтона в Сент-Луисе и Университете Здравоохранения Юты и Межгоры в Солт-Лейк-Сити.
Гейдж сказал, что ортопедические пациенты в высоком риске и кровотечения и свертывания и обычно даются антикоагулянт после бедра или замены колена, позволяя исследователям определить, уменьшило ли управляемое генотипом дозирование послеоперационные неблагоприятные события. Участники были genotyped для генетических вариантов, которые влияют на чувствительность варфарина (CYP2C9*2, CYP2C9*3), метаболизм варфарина (VKORC1) и витамин K, перерабатывающий (CYP4F2).Пациенты были рандомизированы, чтобы получить клиническое дозирование или управляемое генотипом дозирование (в дополнение к клиническим принимаемым во внимание факторам) алгоритмами; они были также беспорядочно назначены на целевую индийскую рупию или 1,8 или 2.5. В течение первых 11 дней терапии дозирование варфарина в обеих руках управлялось веб-приложением, которое включило клинические факторы во всех пациентов и генотип в участниках, рандомизированных к управляемому генотипом дозированию.
Большинство (94 процента) времени, предварительные чертилки дали дозу, которая рекомендовалась. После 11 дней терапии они были свободны продолжить текущую дозу варфарина или внести изменения. Пациенты были проверены, используя стандартное тестирование индийской рупии, и большинство участников прошло скриннинг с более низкой оконечностью ультразвук Doppler спустя три – семь недель после артропластики, чтобы проверить на комки.
Исследователи следовали за участниками в течение 90 дней и оценили основной результат в течение дня 30 (DVTs, и PEs, обнаруженные в течение дня 60 также, были включены в основной результат).Уровень неблагоприятных событий составлял 14,7 процентов в клинической руке и 10,8 процентов в управляемой генотипом руке, 27-процентном относительном снижении риска. Было значительное сокращение &ge ценностей индийской рупии; 4: от 9,8 процентов в клинической руке к 6,9 процентам с управляемым генотипом дозированием.
Однако в рассмотрении событий собой, не было никакого значительного сокращения DVT/PE, или главный кровоточит между этими двумя группами. При продолжении 30 дней не умер никакой участник, и каждый был потерян продолжению.«Испытание ПОДАРКА – пример персонализированной медицины», сказал Гейдж. «Если пациент остается в безопасном диапазоне индийской рупии, варфарин – невероятно эффективный и безопасный препарат.
Получая дозу, приблизительно правильную, с самого начала, мы, менее вероятно, будем иметь терпеливую передозировку и можем понизить риск осложнений. Этот подход особенно важен для пожилых пациентов. Варфарин – лечение, которое, скорее всего, заставит пожилых пациентов идти в отделение скорой помощи».
Гейдж сказал, что будущее исследование могло объединить ПОДАРОК с предшествующими pharmacogenetic испытаниями в метаанализе и должно определить то, что другая наследственная изменчивость предсказывает ответ на антикоагулянты. Кроме того, поскольку клинические и наследственные факторы, затрагивающие требования дозы варфарина, варьируются гонкой, может быть выгода дозирования алгоритмов, скроенных к родословной.Гейдж сказал, что надеется, что генетические и клинические алгоритмы дозирования будут объединены в рамках электронной медицинской документации.«Надежда состоит в том, что, когда врач начинает предписание варфарина, электронная медицинская документация беспрепятственно даст благоразумную рекомендацию помочь доктору придумать правильную дозу», сказал он.
Испытание ПОДАРКА финансировалось Национальным Сердцем, Легким и Институтом Крови; центры координации программ "Медикэр" и "Медикэйд" заплатили за генотипирование и некоторые ультразвуки Doppler.