Получив доступ к алкоголю, со временем у мышей вырабатывается паттерн, похожий на то, что мы назвали бы "проблема с алкоголем" у людей, но механизмы мозга, которые управляют этим сдвигом, были неясны. Теперь команда исследователей Калифорнийского университета в Сан-Франциско определила белок, который связывает потребление алкоголя со структурными изменениями в одном из "центры вознаграждения" в мозгу мыши.
Работа, опубликованная в сети сент. 7 ноября 2017 года в журнале Neuron проливает новый свет на эффект молекулярного домино, с помощью которого алкоголь вызывает долгосрочные изменения в клетках мозга, которые приводят к пьянству.
Хотя алкоголь легален и его легко достать, он остается необычным и загадочным наркотиком на научном уровне. Исследователи до сих пор не знают, как этанол – крошечная молекула, которая, в отличие от всех других наркотиков, вызывающих злоупотребление, не имеет определенного места действия – может изменять функцию мозга, способствуя компульсивному, неконтролируемому потреблению и стремлению к алкоголю, несмотря на негативные последствия.
"По праву, сейчас много внимания СМИ уделяется злоупотреблению опиатами и наркомании," сказала Дорит Рон, доктор философии, профессор и заведующий кафедрой клеточной биологии наркомании в отделении неврологии UCSF, а также старший автор нового исследования. "Но злоупотребление алкоголем и наркомания – гораздо более серьезные проблемы, и человеческие жертвы ошеломляют: 3.3 миллиона человек ежегодно умирают в мире от злоупотребления алкоголем. К сожалению, на рынке есть всего несколько лекарств для уменьшения тяги и рецидивов, и ни одно из них не работает очень хорошо."
Предыдущая работа на грызунах, проведенная лабораторией Рона и другими, показала, что белок под названием mTORC1 может быть ключевым медиатором зависимости от многих наркотиков, вызывающих злоупотребление, включая кокаин, морфин и алкоголь. В более ранних исследованиях ее лаборатория показала, что чрезмерное употребление алкоголя повышает активность mTORC1 в прилежащем ядре, важной части схемы вознаграждения мозга, и что эта повышенная активность mTORC1 связана с стремлением к алкоголю. Эти данные свидетельствуют о том, что mTORC1 может вызывать структурные изменения в прилежащем ядре, которые усиливают положительные ассоциации с алкоголем, способствуя циклу чрезмерного употребления алкоголя.
Более ранняя работа лаборатории Рона также показала, что блокирование активности mTORC1 с помощью рапамицина, распространенного препарата, подавляющего иммунитет, заставило грызунов значительно сократить потребление алкоголя, не влияя на их вкус к другим полезным веществам, таким как сахарная вода. Но поскольку рапамицин имеет серьезные побочные эффекты, он не подходит для лечения людей с расстройством, вызванным употреблением алкоголя. Чтобы помочь в поиске новых, более конкретных лекарств для лечения злоупотребления алкоголем, команда Рона хотела лучше понять роль mTORC1 в алкогольной зависимости.
Нормальная функция mTORC1 – способствовать синтезу новых белков, поэтому в новом исследовании научный сотрудник Софи Лагес, доктор философии, и ее коллеги из лаборатории Рона использовали метод под названием RNAseq для поиска новых белков, которые могут быть связаны с активностью mTORC1 в организме человека. мозг мыши в ответ на алкоголь.
Из 12 обнаруженных белков исследователи сосредоточились на одном под названием prosapip1 – более раннее исследование показало, что он играет определенную роль в синапсах, хотя его конкретная функция еще не была идентифицирована. Они обнаружили, что этот белок изменяет структуру и активность нейронов в прилежащем ядре после того, как мыши длительное время пили алкоголь. Когда авторы генетически блокировали выработку просапипа1, эти алкогольные изменения были значительно уменьшены, а когда предлагался выбор между алкоголем и водой, мыши, у которых был заблокирован просапип1, снижали их предпочтение к алкоголю.
Это снижение предпочтения алкоголя было весьма специфическим: на потребление мышами сахарной воды, обычно очень полезного, не влияло блокирование белка.
"Мы определили новый белок, который играет решающую роль в изменении ландшафта нейронов в прилежащем ядре, что затем приводит к эскалации проблем с употреблением алкоголя," Рон сказал. "Эти открытия открывают путь к исследованию роли белка в пластичности нейронов, а также того, как алкоголь и другие наркотики влияют на наш мозг."
Полученные данные позволяют закрепить mTORC1 и связанные с ним молекулы в нервных путях, что делает возможной злоупотребление наркотиками, и Рон надеется, что будущие исследования позволят ученым разработать новые узконаправленные подходы к лечению широко распространенного бедствия наркомании.
"Я занимаюсь молекулярной нейробиологией злоупотребления алкоголем в течение многих лет, и это первый раз, когда я вижу сигнальную молекулу, которая, по-видимому, является общей для многих наркотиков, вызывающих злоупотребление," Рон сказал. "Я думаю, что в некотором смысле это может быть воротами к пониманию наркозависимости – это очень захватывающее время."