Геном человека содержит миллионы последовательностей, полученных из так называемых взаимозаменяемых элементов, генетические единицы, которые «подскакивают» вокруг всего генома. Лонг рассмотрел как ДНК барахла, взаимозаменяемые элементы теперь признаны влиянием на экспрессию генов.
Однако степень этого регулирования и как это используется, была до сих пор неизвестна. Ученые EPFL теперь бросили первый обширный взгляд на семью ~350 человеческих белков, показав, что они устанавливают сложное взаимодействие со взаимозаменяемыми элементами, чтобы создать в основном человечески-определенный ген регулирующие сети. Изданный по своей природе, работа также прослеживает эволюционную историю этих белков и открывает новое измерение в генетике и медицине.Лаборатория Дидье Троно в EPFL показала несколько лет назад, что белок, служащий кофактором ко многим KZFPs (KRAB-содержащий белки цинкового пальца), был вовлечен в глушение взаимозаменяемых элементов в течение первых нескольких дней embryogenesis.
Теперь он и его сотрудники выполнили обширный анализ человеческого KZFPs, восстановив их эволюционную историю и определив их геномные цели.Ученые объединили phylogenetics – исследование эволюционных отношений между различными разновидностями с геномикой – исследование того, как геном организма обусловливает свою биологию.
Сравнивая геномы 203 позвоночных животных, они сначала проследили происхождение KZFPs общему предку четвероногих животных (четырехногие животные) и целакант, рыба, которая развилась более чем 400 миллионов лет назад. Это эволюционное сохранение KZFP-взаимозаменяемой системы элемента намекает ее фундаментальной важности.Команда Троно тогда планировала геномные цели самого человеческого KZFPs, находя, что самая большая часть признает взаимозаменяемые элементы. «Подавляющее большинство KZFPs связывает с определенными мотивами во взаимозаменяемых элементах», говорит Троно. «Для каждого KZFP мы смогли назначить одно подмножество взаимозаменяемых элементов, и также нашли, что один взаимозаменяемый элемент может часто взаимодействовать с несколькими KZFPs.
Это – очень комбинаторная и универсальная система».Ученые EPFL наконец продолжали демонстрировать, что KZFPs может преобразовать взаимозаменяемые элементы в изящно точно настроенных регулирующих платформах, которые влияют на экспрессию генов, которая, вероятно, происходит на всех этапах развития и во всех человеческих тканях.«После появления приблизительно 420 миллионов лет назад, KZFPs развился быстро определенным для происхождения способом, параллельным вторжению в геномы хозяина взаимозаменяемыми элементами», говорит Троно. «Эта коэволюция привела к формированию человеческого гена регулирующие сети, которые являются в основном надлежащими для наших разновидностей или по крайней мере ограниченные приматом – чем дальше в эволюции, тем меньше общие черты».Данные из исследования демонстрируют, что партнер KZFP взаимозаменяемых элементов, чтобы создать то, что авторы называют «в основном ограниченным разновидностями слоем эпигенетического регулирования».
Эпигенетика относится к биологическим процессам – главным образом биохимическим модификациям ДНК и ее связанных белков – что условие выражение или репрессия генов. Как область, эпигенетика вошла в выдающееся положение в последние годы, показав ранее непредполагаемую сложность и элегантность в генетике.«KZFPs способствуют, чтобы сделать человеческую биологию уникальной», говорит Троно. «Вместе с их геномными целями они, вероятно, влияют на каждое событие в человеческой физиологии и патологии, и делают так, будучи в основном определенными для разновидностей – общая система существует у многих позвоночных животных, но большинство ее компонентов отличается в каждом случае». Результаты этой работы помогут ученым определить возможные недостатки текущих моделей животных и построить больше точной картины того, как гены работают в людях.
«Эта бумага снимает крышку от чего-то, что в основном не подозревалось: огромное определенное для разновидностей измерение человеческой регуляции генов», говорит Троно. «Это имеет глубокие последствия для нашего понимания развития человека и физиологии, и дает нам замечательное богатство ресурсов, чтобы исследовать, как беспорядки этой системы могли бы привести к болезням, таким как рак».