«Это трансформационное», говорит Уайтхед Мембер Ричард Янг. «Эта карта позволяет нам предсказывать, как гены отрегулированы в нормальных клетках, и как они – misregulated при болезни с намного большей точностью, чем прежде».Чтобы отрегулировать экспрессию гена, регулирующий элемент должен связаться со своим целевым геном. Посредством перекручивания могут быть примирены партнеры по элементу/гену, которые отдаленны друг от друга в линейной ДНК. Большинство мутаций болезни происходит в регулирующих элементах, но если сотрудничество между на вид обширным геном и регулирующим элементом не известно, данные о мутации имеют ограниченное использование.
Эта карта проекта, которая может помочь ученым предсказать отношения между видоизмененными элементами и их целевыми генами, описана онлайн в журнале Cell Stem Cell.«Думая о болезни, мы должны думать о структуре генома в 3D космосе потому что, именно так мы теперь понимаем, что гены отрегулированы», говорит Сюн Цзи, постдокторский исследователь в лаборатории Янга и соавтор бумаги Стволовой клетки Клетки.
Один из соавторов Цзи, аспиранта Дэниела Дэдона, соглашается. «Эта трехмерная информация помогает нам интерпретировать регулирующие и мутационные данные с беспрецедентной точностью. Это не просто мешок генов и регулирующих элементов в ядре – это – высоко организованная структура, которая присуждает функцию».
Предыдущее исследование у мыши, клетки ES лабораторией и другими Янга решили, что ДНК хромосомы сформирована в петли, которые закреплены в их основаниях белками под названием CTCFs. Выгода петель двойная. Во-первых, петли помогают организовать и пакет два метра ДНК, чтобы вписаться в ядро, которое составляет приблизительно 5 микрометров в диаметре.
Во-вторых, каждая петля создает изолированный район, который ограничивает действие регулирующего элемента к генам, который проживает в той же самой петле. Как аспирант и государства соавтора Диего Борхеса-Риверы, «3D форма генома – ключевой механизм, лежащий в основе регуляции генов».Изучая человеческие клетки ES, ученые в лаборатории Янга и лаборатории Члена-учредителя Белых угрей Рудольфа Джэениша создали первоначальную карту генома, состоящую из 13 000 петель, установленных якорями CTCF, и решили, что средний изолированный район составляет 200 КБ в длине и содержит единственный ген. Команда нашла, что большая часть нанесенные на карту якорные сайты CTCF в человеческом геноме клеток ES поддерживаются в других типах клетки человека и кроме того, что эти последовательности якоря петли высоко сохранены в геномах примата.
Такая удивительная степень сохранения указывает, что эти районы создают основополагающую структуру для регуляции генов, которая сохраняется в течение развития и через разновидности.В дальнейшем открытии, которое подчеркивает важность 3D структуры генома в здоровье человека, команда Уайтхеда нашла, что якорные регионы CTCF видоизменены в широком спектре раковых клеток.
Команда предсказывает, что эти новые карты генома человека обеспечат основу улучшенного понимания генетических изменений, которые вызывают много дополнительных болезней.